Tatăl său, preot păgân, l-a alungat din casa părintească încă din fragedă tinereţe, considerând de neacceptat ca fiul său să iubească religia creştină. “Fu primit de Sfântul Episcop Iacob care îl învăţă să iubească virtuţile şi să se dedice neîncetat meditării asupra cuvântului Lui Dumnezeu. Învăţătura Sfintei Scripturi aprinse în el o flacără care îl făcu să dispreţuiască bunurile şi grijile acestei lumi pentru a-şi înălţa sufletul către bucuria bunurilor cereşti. Credinţa şi încrederea sa în Dumnezeu, de neclintit precum muntele Sionului, îl făcură să adopte un mod de viaţă nemaipomenit. Avea o curăţenie a trupului şi a sufletului care depăşea limitele naturii umane şi care îl făcea să ţină sub stăpânire toate mişcările sufletului său, nelăsând nici un gând urât să se iţească în mintea sa. La sfârşitul vieţii sale recunoştea că nu a vorbit niciodată de rău pe nimeni şi nici nu a lăsat să scape din gura lui o singură vorbă fără noimă. Lepădându-se de toate, precum Apostolii, luptându-se ziua cu foamea şi noaptea cu somnul, învăluindu-şi faptele precum şi vorbele în sfânta smerenie a Lui Hristos, primi de la Dumnezeu harul căinţei şi al lacrimilor neîncetate, într-o asemenea măsură încât el ocupă în Corul Sfinţilor locul ales de «dascăl al căinţei». Printr-o minune ce se face cunoscută doar celor care se jertfesc cu totul Domnului, ochii săi fuseseră transformaţi în două izvoare nesecate de lacrimi” (Vieţile Sfinţilor de peste tot anul).
Avea 20 de ani când a hotărât să se retragă în pustiu. A ajuns în cetatea Edesa în pelerinaj, în căutarea unui om sfânt care să-l călăuzească. După câţiva ani petrecuţi în Edesa Sfântul Efrem se întoarse în pustiu. Auzise laudele aduse virtuţilor Sfântului Vasile, iar Dumnezeu i-a arătat într-o revelaţie că Episcopul Cezareei se asemăna cu o coloană de foc care unea pământul cu cerul. Fără să mai zăbovească, a pornit spre Capadocia. Ajunse în Cezareea în ziua Bobotezei. A intrat în biserică în momentul în care era oficiată Sfânta Liturghie. Deşi nu înţelegea greceşte, a fost cuprins de admiraţie văzându-l pe marele Episcop propovăduind, căci vedea un porumbel alb pe umărul acestuia, care îi şoptea la ureche cuvinte dumnezeieşti. Acelaşi porumbel i-a vestit Sfântului Vasile prezenţa în mulţime a umilului ascet sirian. A trimis după el şi, după ce au vorbit câteva minute în Altar, ca răspuns la cererea lui, a primit de la Dumnezeu ca Efrem să vorbească dintr-odată în greceşte ca şi cum ar fi cunoscut această limbă dintotdeauna. L-a făcut diacon şi l-a lăsat să se întoarcă în patria lui. În acele timpuri a început un lung şir de războaie între Romani şi Perşi şi cumplite persecuţii împotriva creştinilor. Sfântul Efrem s-a întros la Nisibe pentru a le veni în ajutor fraţilor săi. “Când nu se ocupa cu învăţatul altora pentru a întări credinţa împotriva păgânilor şi ereticilor, se punea cu umilinţă în serviciul tuturor, ca un adevărat diacon, asemeni Lui Hristos care s-a făcut «Slujitorul» nostru.
Astfel, smerindu-se, refuza mereu înălţarea la Preoţie. Virtuţile sale, rugăciunea sa, roadele contemplărilor şi meditărilor sale, tot harul pe care i-l dădea Dumnezeu, nu îl păstra pentru el însuşi, ci împodobea cu el Biserica (...) La asediul oraşului Nisibe în 338, oraşul fu eliberat datorită rugăciunii sale şi a Sfântului Iacob. Dar după mai multe războaie, căzu în final în mâna crudului suveran al Perşilor. Refuzând să trăiască sub dominaţie păgână, Sfântul Efrem şi mulţi alţi creştini plecară atunci spre Edesa. Îşi petrecu acolo ultimii zece ani din viaţă, şi - pentru a continua opera începută în şcoala de exegeză fondată la Nisibe de Sfântul Iacob propovăduia la Şcoala din Edesa, care fu numită «Şcoala Perşilor». Atunci a redactat cea mai mare parte a admirabilelor sale lucrări (...). Se spune că ar fi compus în grai sirian peste trei milioane de versuri: comentarii ale aproape tuturor cărţilor Sfintei Scripturi, tratate împotriva ereziilor, Imnuri închinate Raiului, Fecioriei, Credinţei, marilor Minuni ale Mântuitorului şi ale Sărbătorilor Anului. Mare parte din aceste imnuri a servit la compunerea Cărţilor Liturgice ale Bisericii de limbă siriană, de unde numele care i s-a dat de «Liră a Sfântului Duh» şi «Doctor al Universului». Alte tratate, foarte numeroase, ne-au fost transmise în greceşte. (...) După ce a organizat ajutoarele în cetate în vremea foametei din 372, Sfântul Efrem îşi încredinţă sufletul Lui Dumnezeu, în 373” (Vieţile Sfinţilor de peste tot anul).
